Резистентность периферических тканей к тиреоидным гормонам

Синдромы резистентности

Резистентность периферических тканей к тиреоидным гормонам

Синдромы резистентности (нечувствительности) к гормонам щитовидной железы являются довольно редкими, передаются по аутосомно-доминантному типу наследования.

В норме при повышении количества гормонов щитовидной железы в крови человека происходит уменьшение образования тиреотропного гормона гипофиза (железа головного мозга). Этот гормон, действуя на щитовидную железу, вызывает увеличение образования ее гормонов.

Таким образом, в норме действует принцип обратной связи: при увеличении одного уменьшается количество другого гормона и наоборот. За счет этого принципа обеспечивается поддержание уровня гормонов в сыворотке крови человека на приблизительно постоянном уровне.

При синдромах резистентности к гормонам щитовидной железы определяется парадоксальное сочетание высоких уровней тиреоидных гормонов с неадекватно повышенным уровнем тиреотропного гормона, т. е. происходит нарушение принципа обратных связей.

Кроме того, при этих синдромах отсутствуют типичные симптомы тиреотоксикоза. В основе развития синдромов тиреоидной резистентности лежит нарушение чувствительности различных тканей к гормонам щитовидной железы. К концу 1990-х гг. в мире описано немногим более 200 различных вариантов этих синдромов.

Общая (генерализованная) нечувствительность к гормонам щитовидной железы включает в себя центральную и периферическую резистентность.

Центральная резистентность заключается в том, что при повышении уровня свободных гормонов вилочковой железы не происходит адекватного снижения уровня тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), поэтому его концентрация в сыворотке крови остается в пределах нормы или может быть несколько повышенной. Периферическая резистентность заключается в нарушении чувствительности периферических тканей организма к действию гормонов щитовидной железы.

В настоящее время большинство выявленных случаев относится как раз к генерализованной форме заболевания. У тех людей, которые не получали никакого лечения, часто определяется нормальное состояние обмена веществ, которое возникает за счет высокого уровня циркулирующих в крови свободных гормонов щитовидной железы.

Устойчивость гипофиза к гормонам щитовидной железы является менее распространенным вариантом синдрома. При нем наблюдаются повышенные уровни свободных гормонов щитовидной железы (тироксин и трийодтиронин), а также нормальный (относительно данного случая неадекватно высокий) уровень тиреотропного гормона. Данный синдром проявляется всеми признаками тиреотоксикоза (см. выше).

Таким образом, для гипофизарной тиреоидной резистентности, в отличие от генерализованной, характерны симптомы тиреотоксикоза. При нечувствительности периферических тканей организма к гормонам щитовидной железы на фоне нормального уровня тиреотропного гормона и тиреоидных гормонов появляются признаки гипотиреоза, т. е.

сниженного количества гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. К проявлениям гипотиреоза относятся: постепенная прибавка массы тела, сухость, утолщение кожи, изменение ее цвета («восковой», «персиковый» и «желтушный» цвет кожи), огрубение черт лица, увеличение размеров обуви, нечеткость речи.

Периодически, особенно после нагрузок, могут появиться боли в правом подреберье, запор, боли в грудной клетке, одышка при ходьбе. У женщин нередко нарушена менструальная функция. Можно отметить существенное снижение интеллекта.

Диагноз генерализованной устойчивости к тиреоидным гормонам ставится при наличии трех характерных симптомов (триада): повышение содержания гормонов щитовидной железы в сыворотке крови, нормальное или повышенное содержание тиреотропного гормона, периферический эутиреоз (нормальный уровень гормонов щитовидной железы в крови) или гипотиреоз (снижение уровня гормонов щитовидной железы в крови). У лиц с данным заболеванием нет таких признаков тиреотоксикоза, как потеря массы тела, плохая переносимость тепла, дрожание рук, раздражительность. За счет компенсаторного повышения уровня гормонов щитовидной железы люди не предъявляют жалоб, характерных для гипотиреоза, так как высокий уровень циркулирующих гормонов щитовидной железы в крови компенсирует генерализованную нечувствительность в большинстве тканей организма, создавая тем самым эутиреоидное состояние.

У лиц с нечувствительностью гипофиза (железа головного мозга) в крови отмечаются такие же нарушения, как и при генерализованном варианте.

Отличием является то, что при этом типе заболевания у них наблюдаются признаки и симптомы, характерные для тиреотоксикоза, такие как снижение массы тела, дрожание рук, повышенная нервная возбудимость, учащение сердцебиения, бессонница, плохая переносимость тепла.

При устойчивости гипофиза его чувствительность к ти-реоидным гормонам уменьшается, а в периферических тканях чаще всего сохраняются нормальные гормональные реакции.

Дородовая диагностика генерализованной устойчивости к гормонам щитовидной железы основана на выявлении мутаций с помощью исследования околоплодной жидкости.

Лечение. Подавляющее большинство лиц с генерализованной устойчивостью к гормонам вилочковой железы имеют нормальный или слегка повышенный уровень тиреотропного гормона в крови и значительно повышенные уровни гормонов щитовидной железы. Таким людям вообще не следует получать какое-либо лечение, направленное на снижение уровня тиреотропного гормона.

Препаратом выбора при устойчивости гипофиза является трийодтироуксусная кислота. Препарат принимается дробными дозами для достижения постоянного подавления секреции тиреотропного гормона. Однако, несмотря на подавление его образования, при лечении трийодтироуксусной кислотой симптомы тиреотоксикоза отчасти сохраняются.

Наиболее трудными представляются лечение и диагностика периферической резистентности (устойчивости) к гормонам щитовидной железы в связи с фактическим отсутствием лабораторных критериев, с помощью которых можно оценить адекватность терапии тироксином (гормон щитовидной железы).

2019-07-09 23:41:37

Источник: https://medn.ru/statyi/Sindromyrezistentnosti.html

Резистентность к гормонам

Резистентность периферических тканей к тиреоидным гормонам

Стероидные и тиреоидные гормоны, а также витамин D влияют на клетки-мишени путём взаимодействия с внутриклеточными рецепторами. Комплекс гормона с рецептором связывается со специфической последовательностью выше точки начала транскрипции и запускает транскрипцию.

Рецепторный белок имеет два важных домена: один связывает гормон, а другой – ДНК. Получение этой информации и знание структуры генов, кодирующих рецепторы, способствовали пониманию причин нескольких заболеваний, для которых характерно отсутствие реакции на указанные гормоны.

Резистентность к андрогенам – это отсутствие чувствительности к мужскому половому гормону тестостерону и его метаболиту с выраженным андрогенным действием – 5 – дигидротестостерону (DНТ).

Причиной этого заболевания могут быть: полная или частичная делеция гена, кодирующего рецептор андрогенов; нарушения сплайсинга; необычное расположение кодонов терминации; мутация оснований, приводящая к замене аминокислот.

В случае резистентности к андрогенам замена аминокислот чаще происходит в стероидсвязывающем домене рецептора.

Тиреоидная резистентность также может быть результатом мутаций гена, кодирующего рецептор тиреоидного гормона. Несмотря на высокий уровень тиреоидного гормона в плазме крови, у таких боьных наблюдается задержка роста и изменения костной системы.

Ткани организма как бы не видят гормон. Два различных тиреоидных рецептора, и , кодируются двумя различными генами, и .

В случае генерализованой резистентности к тиреоидным гормонам большинство мутаций, как было показано, происходит в чётко ограниченном участке -гена.

Резистентность к глюкокортикоидам тоже частично можно объяснить мутациями соответствующего рецептора, что очень важно для терапии, поскольку глюкокортикоиды (например, преднизолон) широко применяются как противовоспалительные средства при поражениях соединительной ткани и в качестве иммунодепрессантов при аутоиммунных заболеваниях. Таким образом, лечение глюкокортикоидами больных, резистентных к ним, не будет давать результата. При некоторых видах резистентности к глюкокортикоидам обнаружены точечные мутации, приводящие к замене отдельных аминокислот. Это появляется снижением сродства рецептора к гормону.

Дефекты рецепторов и резистентность к гормонам.

Ошибки трансляции могут стать причинойрезистентности к гормонам. Резистентность – это неспособность клеток-мишеней реагировать на определённые гормоны (андрогены, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны) и витамин D, действующие через внутриклеточные рецепторы.

У больных, резистентных к андрогенам, эти рецепторы могут отсутствовать; иметь существенно изменённую структуру из-за делеции участков С-конца полипептидной цепи или иметь лишь одну аминокислотную замену в результате точечной мутации, то есть мутации лишь одной пары оснований в молекуле ДНК. Всё это является следствием мутаций гена рецептора андрогенов, поэтому заболевание наследуется. В результате организм больного не отвечает на собственные андрогены, что приводит к бесплодию.

Мутации различных участков в гене липопротеина низкой плотности (ЛПНП) могут вызвать нарушение метаболизма холестерола и привести к гиперхолестеринемии и прждевременному поражению сосудов.

Мутации приводят к уменьшению числа рецепторов или полному их отсутствию; снижению скорости транспорта новосинтезированного рецептора из ЭР в аппарат Гольджи; неспособности рецептора связывать ЛПНП; нарушению рециркуляции ЛПНП рецепторов.

Заболевание обычно передаётся по наследству.

Известны нарушения трансляции белка коллагена, приводящие к потере структурной жесткости этого важнейшего белка опорных тканей организма.

Репарация связана с процессом распознания ошибок (proofreading). Способность ДНК-полимеразы к распознанию ошибок впервые была обнаружена у Е. coli.

Предполагается, что фермент ДНК-полимераза I имеет 3 à 5 – экзонуклеазную активность, с помощью которой проверяет новосинтезированную последовательность оснований, вырезает неправильно спаренные основания и заменяет их на комплементарные.

Восстановление пиримидиновых димеров.

При облучении ДНК ультрофиолетовыми (УФ) лучами между двумя соседними пиримидиновыми остатками могут возникнуть ковалентные связи с образованием пиримидинового димера. Вызванное формированием димеров нарушение структуры ДНК выявляется группой белков, продуцируемых генами uvrАВС.

Группа представляет собой тетрамер из 2 белков РuvrА и 2 белков РuvrВ. Экзонуклеазный фермент РuvrС разрезает цепи в двух местах: на расстоянии 4 нуклеотидов от димера на 3-конце и на расстоянии 8 нуклеотидов на 5-конце.

После расплетания с помощью геликазы РuvrD вырезанный участок ДНК (включающий 12 оснований) удаляется. ДНК-полимераза I заполняет образовавшийся промежуток, используя для репарации обнажённый 3-конец в качестве праймера, а интактную комплементарную цепь – в качестве матрицы.

Наконец, ДНК-лигаза сшивает 3-конец новосинтезированной ДНК с исходной цепью ДНК.

Примечание. Фермент Е. coli ДНК-фотолиаза связывается с изменённым участком ДНК, содержащим димер, активируется светом и расщепляет димер.

Репарация путём вырезания фрагмента используется клеткой и для удаления поперечных сшивок, возникающих под действием противоопухолевых препаратов – таких, как цисплатина, митомицин С и азотистые аналоги иприта.

Восстановление дезаминированного цитозина.

Цитозин в составе ДНК может подвергаться спонтанному дезаминированию с образованием урацила. Поскольку урацил комплементарен аденину (U-А), это потенциально мутагенное изменение. Присутствие урацила в молекуле ДНК распознаётся урацил-ДНК-гликозилазой, которая гидролизирует связь между урацилом и дезоксирибозой.

Образовавшийся после удаления пиримидина промежуток называют АП-сайтом (т.е. апуринизированный участок – без цитозина или Тимина). Данный промежуток распознаёт фермент АП-эндонуклеаза, разрезающая остов молекулы ДНК рядом с удалённым основанием.

ДНК-полимераза I вырезает фосфорилированную дезоксирибозу и вставляет цитозин, комплементарный остатку гуанина интактной цепи. ДНК-лигаза восстанавливает целостность цепи ДНК.

Заболевания, связанные с нарушением репарации ДНК.

К этой группе заболеваний относятся наследственная ретинобластома, анемия Фанкони и пигментная ксеродерма.

Лучше всего изучена пигментная ксеродерма. Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. У больных повышена чувствительность к УФ-лучам и солнечному свету. Вскоре после рождения у них развиваются поражения кожи (дерма атрофируется, происходят рубцовые изменения век, изъявление роговицы; появляются пигментация и изъявление кожи), что часто приводит к развитию рака кожи.

Причиной этого заболевания является дефект фермента эндонуклеазы, которая в норме вырезает ДНК в месте образования пиримидиновых димеров, появляющихся, как известно, в результате УФ-облучения.

Было показано, что фибробласты из кожи больных пигментной ксеродермой содержат дефектный фермент. Мутации по меньшей мере в 1 из 9 генов могут привести к развитию заболевания.

Хотя частота заболевания низка, носители хотя бы одного из мутированных генов составляют примерно 1% от всего населения.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/6_8969_rezistentnost-k-gormonam.html

Синдром резистентности к тиреоидным гормонам

Резистентность периферических тканей к тиреоидным гормонам

Случаи из практики

СИНДРОМ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ТИРЕОИДНЫМ ГОРМОНАМ

В.А. Калдымова1, А.В. Кияев1, А.Н. Тюльпаков2

1ГБОУВПО “Уральская государственная медицинская академия ” Министерства здравоохранения РФ, Екатеринбург

2ФГБУ“Эндокринологический научный центр”Министерства здравоохранения РФ, Москва

В.А. Калдымова —аспирант кафедры педиатрии ФПК и ПП ГБОУ ВПО “УГМА” МЗ РФ; А.В. Кияев— доктор мед. наук, доцент кафедры педиатрии ФПК и ПП ГБОУ ВПО “УГМА” МЗ РФ, начальник отдела эндокринологии ГБУЗ СО “ОДКБ №1”, главный детский эндокринолог МЗ Свердловской области; А.Н. Тюльпаков — доктор мед. наук, зав. отделом наследственных эндокринопатий ФГБУ “Эндокринологический Научный Центр” МЗ РФ.

Syndromes of resistance to thyroid hormone V.A. Kaldymova1, A.V Kiyaev1, A.N. Tyulpakov2

1 Federal Medical Academy of Ural, Yekaterinburg

2 Federal Endocrinological Research Center, Moscow

Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (RTH) является наследственным синдромом, характеризующимся пониженной чувствительностью тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы.

RTH впервые был описан в 1967 году как часть семейного синдрома, включающего глухонемоту, зоб и аномально повышенный уровень тиреоидных гормонов на фоне нормальной концентрации ТТГ в сыворотке крови [1]. В настоящее время в литературе описано более 500 случаев RTH.

Распространенность этого синдрома составляет 1: 40 000 — 1:50 000 новорожденных, и он встречается с одинаковой частотой у лиц обоего пола [2, 3]. Тип наследования в большинстве семей аутосомно-доминантный. Рецессивный тип наследования на сегодняшний день был установлен только в одной семье [3].

Идентифицированы два гена, кодирующих рецепторы щитовидной железы TRa и TRp, которые расположены на 17-й и 3-й хромосомах. Рецепторы имеют три основные изоформы: TRa1 (преимущественная экспрессия: ЦНС, миокард, скелетные мышцы), TRP1 (печень, почки) и TRP2 (гипофиз и гипоталамус). При RTH наиболее часто выявляются гетерозиготные мутации TRp. Мутации de novo возникают примерно в 22,5% случаев [4].

Установлено, что мутации гена ТRЛB меняют строение рецептора тиреоидных гормонов таким образом, что он теряет способность связывать трийод-

тиронин, но сохраняет способность связывать ДНК. Преимущественно мутации выявляются в карбоксильном конце ТЯр и ограничиваются тремя “горячими” областями связывания лиганда и прилегающих областей, зависимых от рецепторного белка [5—9].

Наиболее вероятным объяснением различной тяжести гормональной резистентности у идентичных мутаций гена являются кофакторы: коактиваторы и корепрессоры [10], которые модулируют рецептор-зависимые действия тиреоидных гормонов [11].

Всего к настоящему времени выявлено более 120 различных мутаций в гене TRHB [12].

Клинические проявления ЯТИ разнообразны и зависят от локализации и степени функциональной активности мутации. Большинство больных клинически находятся в эутиреоидном состоянии. Характерными симптомами являются зоб, задержка физического и полового развития, рассеянное внимание, гиперактивность и тахикардия в покое.

У детей также может отмечаться отставание в умственном развитии. При гормональном обследовании выявляется повышение уровней всех тиреоидных гормонов на фоне нормальной или умеренно повышенной концентрации ТТГ. Дифференциальная диагностика должна проводиться между ТТГ-секретирующей опухолью гипофиза и болезнью Грейвса.

Вместе с тем тиреотропиномы в детском возрасте встречаются казуистически редко. При МРТ гипофиза у больных

Для корреспонденции: Кияев Алексей Васильевич — thyroend@mail.ru

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2013, том 9, №1

с RTH объемные образования не выявляются [4]. Таким образом, RTH по сути является диагнозом исключения, который обязательно должен быть подтвержден молекулярно-генетическим исследованием.

У большинства больных с RTH дефект рецептора частично компенсируется повышенным уровнем тиреоидных гормонов и лечения, как правило, не требуется. Иногда в подобных случаях ошибочно диагностируют болезнь Грейвса и подвергают больных радиойодтерапии или хирургическому лечению.

Некоторые дети с этим синдромом нуждаются в лечении тиреоидными гормонами для устранения отставания в росте и умственном развитии [2]. Целью лечения является нормализация уровня ТТГ и собственно тиреоидных гормонов. С этой целью за рубежом применяется аналог гормона щитовидной железы — трийодтироуксусная кислота (TRIAC), которая в РФ не зарегистрирована.

Применение аналогов со-матостатина ограничено из-за побочных эффектов и неспособности к адекватной супрессии ТТГ. Также необходимо помнить, что применение антитиреоид-ных препаратов при синдроме RTH, как правило, не показано, несмотря на выявление при лабораторном обследовании тиреотоксикоза. При наличии выраженной синусовой тахикардии применяются Р-блокаторы.

При наблюдении за детьми с RTH необходимо обращать внимание на динамику роста и костного возраста, а также уровень умственного развития.

Клинический случай

Мальчик, 4,5 года. Жалобы на гиперактивность, тахикардию, повышенную потливость, задержку психоречевого развития, которые мама отмечает с 1 года жизни. В 2-летнем возрасте при профилактическом осмотре выявлен диффузный зоб 2-й степени.

При проведении УЗИ объем ЩЖ увеличен до 14 мл, эхогенность обычная, структура однородная. Уровень ТТГ — 3,28 МЕд/л. Эндокринологом по месту жительства был назначен левотирок-син в дозе 25 мкг/сут, а затем 50 мкг/сут.

Через год при контрольном УЗИ отмечалось уменьшение объема ЩЖ до 7,9 мл. Левотироксин был отменен, назначен калия йодид в дозе 100 мкг.

Еще через 1,5 года было отмечено увеличение объема ЩЖ до 14,5 мл, а при гормональном обследовании были выявлены следующие результаты: ТТГ — 3,0 мЕд/л, сТ4 — 54,5 пмоль/л (верхний предел — 22,9 пмоль/л), что и послужило поводом для дообследования в стационарных условиях.

Из анамнеза жизни: низкий вес при рождении (масса 2500 г при росте 52 см); некоторое опережение сверстников в физическом развитии; болел редко, в основном ОРВИ; инфекций ЛОР-органов ранее не зафиксировано; у мамы ребенка — АИТ с гипотиреозом; родной брат 16 лет с 2002 года наблюдается в нашей клинике с диагнозом:

гипофизарная недостаточность органического генеза, приобретенная вследствие частичного удаления глиомы хиаз-мально-селлярной области: дефицит СТГ, гипогонадо-тропный гипогонадизм).

Объективно: рост 115 см (SDS = 2,05), вес 17 кг (SDS = 0,52). При осмотре ребенок возбужден, расторможен. Телосложение пропорциональное. Вторичные половые признаки отсутствуют, объем яичек соответствует возрастной норме. ЩЖ 2 ст., мягко-эластичной консистенции, ровная. Тремора, экзофтальма, глазных симптомов нет. ЧСС 98 уд/мин, АД 100/70 мм рт.ст. По внутренним органам — без особенностей.

Был поставлен предварительный диагноз: синдром тиреотоксикоза. Дифференциальная диагностика между тиреотропиномой, болезнью Грейвса и синдромом резистентности к тиреоидным гормонам.

Гормональное обследование: ТТГ — 3,973 мЕд/л (0,4—4,5 МЕд/л), сТ3 — 20,1 пмоль/л (2,22—5,35 пмоль/л), сТ4 — 54,04 пмоль/л (9,14—23,8 пмоль/л), АТ-ТПО -11,3 МЕд/л (0-12 мМЕд/л), АТ-ТГ – 78,6 МЕд/л (0-34 мМЕд/л), АТрТТГ – 0,0 МЕд/л (0,0-1,0 МЕ/л).

При УЗИ ЩЖ объем – 12,5 мл, эхогенность обычная, структура однородная, узлов нет. Радиоизотопная сцинти-графия ЩЖ с радиофармпрепаратом 99тТс. Зафиксировано нормальное распределение и накопление РФП в щитовидной железе.

Для исключения опухоли гипоталамо-гипофизарной области выполнена МРТ: данных за опухоль нет, перинатальная ангиоэнцефалопатия, внутренняя открытая гидроцефалия умеренной степени выраженности с признаками атрофических изменений белого вещества теменных долей, ретроцеребеллярная арахноидальная киста.

При осмотре неврологом: резидуальная церебральная недостаточность (внутренняя гидроцефалия, ретроцеребеллярная киста), псевдобульбарный синдром, дислалия; офтальмологом: глазное дно, поля зрения – без особенностей. ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС – 92-98 в минуту. В общеклинических анализах, биохимии крови, УЗИ внутренних органов – без патологии.

Учитывая отсутствие данных за тиреотропиному и нетипичные результаты гормонального профиля, была назначена пробная терапия тиамазолом в дозе 15 мг для исключения болезни Грейвса. Через 2 нед приема зафиксировано отсутствие динамики в уровне гормонов (ТТГ -3,825 МЕд/л, сТ3 – 16,3 пмоль/л, сТ4 – 58,79 пмоль/л).

Диагноз: синдром резистентности к тиреоидным гормонам.

Молекулярно-генетическое исследование

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью ПЦР амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие экзоны 9 и 10 гена THRB с примыкающими участками интронов. После электрофореза в 1%-ном агарозном геле продукты ПЦР выделяли и очищали с использо-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ванием набора “Wizard PCR Preps DNA Purificaion System” и затем секвенировали на автоматическом секвенаторе “Genetic Analyzer Model 3130” (“Applied Biosystems”).

Для ПЦР и секвенирования гена THRB использовались следующие олигонуклеотиды:

9F, 5’-CGAAAGTCTGCAGCCAAGTAG-3’;

9R, 5’-GAAGAGTGAGCTATGTTTCTG-3’;

10F, 5’-CACGCTGCATCCATGCTCATG-3’;

10R, 5’-CATGTCTATGCCAAGGACTAC-3’.

В качестве референсной последовательности к ДНК THRB использовалась ссылка Genbank (http://www.ncbi. nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером NM_000461.4. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J.T den Dunnen и S.E. Antonarakis [13].

При анализе фрагмента гена THRB у пациента выявлена гетерозиготная транзиция G > A в позиции 1034 (c.1034G > A) в экзоне 9, приведшая к замене кодона глицина (GGT) на кодон аспарагиновой кислоты (GAT) в позиции 345 (p.G345D), описанная ранее [5].

Несмотря на низкую распространенность синдрома RTH, его диагностика в рутинной клинической практике происходит еще реже, а порою и случайно. При соблюдении мировых клинических рекомендаций по диагностике нарушений функции ЩЖ, а именно определения на первом этапе только ТТГ, это просто невозможно.

Выявление же указанных нетипичных показателей ТТГ и тиреоидных гормонов у обследуемого ребенка должно в первую очередь насторожить педиатров именно в отношении этого синдрома, который всегда необходимо подтвердить молекулярно-генетическим исследованием.

Вместе с тем терапевтическая тактика в отношении RTH остается достаточно неопределенной и зачастую ограничивается лишь симптоматическим лечением.

Список литературы

1. Refetoff S. Resistance to thyroid hormone and its molecular basis. Acta Paediatr. Jpn. 1994; 36 (1): 1-15.

2. Refetoff S. Resistance to thyroid hormone with and without receptor gene mutations. Ann. Endocrinol. 2003; 64: 23-25.

3. Takeda K, Hashimoto K. Resistance to thyroid hormone. Nihon Rinsho. 1994; 52 (4): 922-928.

4. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология. Пер. с англ. под ред. Г.А. Мельниченко. 2011; 356-357.

5. Takeda K, Weiss R.E., Refetoff S. Rapid localization of mutations in the thyroid hormone receptor-beta gene by denaturing gradient gel electrophoresis in 18 families with thyroid hormone resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 74 (4): 712-719.

6. Murata Y. Syndromes of resistance to thyroid hormone and inappropriate secretion of TSH (SITSH). Nihon. Rinsho. 2012; 70 (11): 1951.

7. Adams M., Matthews C, Collingwood T.N. et al. Genetic analysis of 29 kindreds with generalized and pituitary resistance to thyroid hormone: identification of thirteen novel mutations in the thyroid hormone receptor b gene. J. Clin. Invest. 1994; 94: 506-515.

8. Collingwood T.N., Wagner R, Matthews C.H. et al. A role for helix

3 of the TRb ligand-binding domain in coactivator recruitment identified by characterization of a third cluster of mutations in resistance to thyroid hormone. EMBO J. 1998; 16: 4760-4770.

9. Safer J.D., Cohen R.N., Hollenberg A.N. et al. Defective release of corepressor by hinge mutants of the thyroid hormone receptor found in patients with resistance to thyroid hormone. J. Biol. Chem. 1998; 273: 30175-30182.

10. Koenig R.J. Thyroid hormone receptor coactivators and corepressors. Thyroid 1998; 8: 703-713.

11. Weiss RE, Marcocci C, Bruno-Bossio G. et al. Multiple genetic factors in the heterogeneity of thyroid hormone resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76: 257-259.

12. http://www.hgmd.cf.ac.uk

13. Den Dunnen J.T., Antonarakis S.E. Nomenclature for the description of human sequence variations. Hum. Genet. 2001; 109 (1): 121-124.

Источник: https://cyberleninka.ru/article/n/14507675

Т�РОНЕТ – все о щитовидной железе // Для специалистов // Журнал Тиронет // Архив журнала // 2001 год // № 3

Резистентность периферических тканей к тиреоидным гормонам

Рћ. Баккер, Р’.Рњ. Версинга Амстердам (Нидерланды) Division of Endocrinology, Academic Medical Centre, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands Thyroid international 3 – 2001

Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания переводчика отмечены *)

ВВЕДЕН�Е

В ряде случаев в клинической практике встречаются пациенты, у которых можно видеть симптомы напоминающие таковые при гипотиреозе или тиреотоксикозе в сочетании с противоречивыми результатами гормонального исследования: у них, несмотря на повышенный уровень Т4, может не выявляться подавления уровня ТТГ, а в ряде случаев он оказывается даже слегка повышен. Эту парадоксальную ситуацию может объяснять множество причин. Одними из них являются ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза и резистентность к тиреоидным гормонам (РТГ). В этом обзоре мы обсудим последнюю патологию. В основе патогенеза РТГ лежит снижение чувствительности тканей к тиреоидным гормонам. Снижение чувствительности к тиреоидным гормонам гипофиза приводит к нарушению отрицательной обратной связи регуляции функции щитовидной железы (рис. 1), которое приводит к усилению продукции ТТТ несмотря на нормальный уровень Т4. Как будет показано дальше, нарушение чувствительности к тиреоидным гормонам связано с мутацией b-изоформы рецептора тиреоидных гормонов, что сопровождается снижением аффинности рецептора. Все это может приводить не только к появлению симптомов гипотиреоза, но и у некоторых пациентов, к развитию ряда симптомов тиреотоксикоза, в первую очередь тахикардии.

В норме гипофиз продуцирует ТТГ, который стимулирует продукцию Т4 щитовидной железой.

В печени Т4 метаболизируется до Т3 и оба эти гормона замыкают петлю отрицательной обратной связи, подавляя продукцию ТТГ.

Биологически наиболее активный Т3 высвобождается в системный кровоток, достигает периферических тканей и активирует свои рецепторы.

РџСЂРё RTH вследствие снижения чувствительности гипофиза Рє тиреоидным гормонам нарушается отрицательная обратная СЃРІСЏР·СЊ, РІ результате чего РїСЂРѕРёСЃС…РѕРґРёС‚ неадекватное СѓСЂРѕРІРЅСЋ Рў4 Рё Рў3 повышение продукции РўРўР“, который, РІ СЃРІРѕСЋ очередь, дополнительно стимулирует щитовидную железу, обуславливая РіРё-перпродукцию Рў4. Р�збыток тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ РІ организме РЅР° фоне RTH РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє тому, что Сѓ пациента может выявляться сочетание симптомов тиреотоксикоза Рё гипотиреоза, РІ СЃРІСЏР·Рё СЃ тем, что периферические ткани РјРѕРіСѓС‚ обладать разной чувствительностью Рє тиреоидным гормонам – РѕС‚ полной резистентность РґРѕ нормальной чувствительности.

В норме окончательные эффекты тиреоидных гормонов на тканевом уровне обусловлены изменением экспрессии Т3-чувствительных генов (T3-responsive genes) и синтеза их продуктов.

Например, увеличение уровня холестерина ЛПНП, которое обнаруживается при гипотиреозе, может быть связано со снижением экспрессии гена рецептора ЛПНП. Этот ген чувствителен к тиреоидным гормонам.

Эффекты гормонов щитовидной железы опосредованы ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (TR), которые существуют как минимум в 4 изоформах (рис. 2).

TR  являются членами так называемого семейства ядерных рецепторов, к которому, кроме того, относятся рецепторы стероидных гормонов, витамина Д и ретиноевой кислоты.

Эти рецепторы изменяют эксперссию генов Р·Р° счет связывания СЃРѕ специфическими элементами ДНК, которые обозначаются как тиреоид-чувствительные элементы (TRE – thyroid response elements) Рё локализованы РІ промоторном регионе Рў3-чувствительных генов. TR РјРѕРіСѓС‚ вступать РІ эту СЃРІСЏР·СЊ РІ РІРёРґРµ гомодимера (РґРІР° идентичных мономера) или гетеродимера (РґРІР° разных мономера). Выделяют три активные формы TR, Р° именно TRa1, TRb1 Рё TRb2, которые связывают Рў3 Рё РѕРґРЅР° неактивная – TRa2, которая РЅРµ связывает Рў3. Р’СЃРµ РѕРЅРё являются производными РґРІСѓС… различных генов, которые локализуются РЅР° хромосомах 17 Рё 3 соответственно Рё РїРѕ-разному экспрессируются РІ различных тканях (СЂРёСЃ. 2). РљСЂРѕРјРµ того, TR РјРѕРіСѓС‚ связываться СЃ различными TRE, РІ СЂСЏРґРµ случаев РІ специфических комбинациях, что свидетельствует Рѕ наличии большого числа специфических регуляторных эффектов РЅР° различные функции. Это объясняет тот факт, что TR (после связывания СЃ Рў3) может как активировать гены (например, ген рецептора ЛПНП), так Рё ингибировать РёС…. Примером подавления активности генов может быть отрицательная обратная СЃРІСЏР·СЊ продукции РўРўР“ Рё тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ, РєРѕРіРґР° связанные СЃ лигандом тиреоидные РіРѕСЂРјРѕРЅС‹ присоединяются Рє специфическому TRE генов a- Рё b-субъединицы РўРўР“, что РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє подавлению активности этих генов.

Схематически представлены различные изоформы рецепторов тиреоидных гормонов (РТ) с указанием тканей, где они преимущественно экспрессирова-ны.

Черным представлен ДНК-связывающий домен, красным Рё темно-зеленым – Рў3-связывающие домены.

TR?1 Рё TR?2 отличаются N-терминальными доменами, тогда как TR?1 Рё TR?2 – РЎ-терминальными.

В обоих случаях мРНК транскрибируется с одного и того же гена, который в результате альтернативного сплайсинга приобретает a или b изоформы.

Рецепторы тиреоидных гормонов являются уникальными представителями своего семейства в том плане, что они могут изменять экспрессию генов как при наличии лиганда, так и без него.

Это связано с тем, что TR может связываться с TRE при отсутствии гормона. В последнем случае TRE инициирует так называемый белок корепрессор, который подавляет активность гена.

Среди корепрессоров в настоящее время известны такие соединения как N-CoR и SMRT [Zhang и Lazar, 2000].

В присутствии тиреоидных гормонов рецепторный гомодимер освобождает корепрессор, после чего распадается на мономеры.

Связанный с лигандом рецепторный мономер образует гетеродимер с ретиноевым Х рецептором (RXR) и, несмотря на то, что присоединяется к тому же TRE, благодаря другим конформационным изменениям, он приобретает способность инициировать коактиватор, который в свою очередь, значительно усиливает транскрипцию ряда генов (рис. 3). К настоящему времени описано несколько коактиваторов TR, в частности SRC-1 и TIF2/GRIP1 [Zhang и Lazar, 2000]. 

Когда TR не связан с лигандом, он соединяется с TRE в виде димера (два идентичных мономера TR) и подавляет экспрессию гена за счет взаимодей-ствия с корепрессором.

Если гормон связан с TR, корепрессор высвобожда-ется, а гомодимер TR распадется на мономеры.

Мономер TR вступает в гете-родимерзацию с ретиноевым Х рецептором (RXR), после чего гетеродимер вновь связывается с TRE, инициирует коактиватор, который стимулирует транскрипцию гена.

Недавно были охарактеризованы три пространственные структуры рецепторов тиреоидных гормонов [Wagner, 1995].

После этого стало очевидным, что тиреоидные гормоны в результате взаимодействия с рецепторами оказываются глубоко «запакованы» в глубине их молекулы и что последние несколько молекул аминокислот рецепторного белка (двенадцатая спираль) действуют как своего рода крышка, которая закрывает «ящик» куда попал гормон. Результаты этих исследований кроме того показали, что «закрытие крышки» необходимо для конформационного формирования связывающего участка, к которому присоединяется коактиватор.

Источник: http://thyronet.rusmedserv.com/spetsialistam/zhurnal/archiv/2001g/3/Rezistentnost_k_tireoidnym_gormonam.html?page=1

Генетическая резистентность к тиреоидным гормонам: признаки, варианты лечения

Резистентность периферических тканей к тиреоидным гормонам

Резистентность к тиреоидным гормонам – это редкое генетическое заболевание. Преимущественно возникает из-за наследственности и реже – из-за мутации генов. О том, как проявляется резистентность к тиреоидным гормонам, диагностике и лечении заболевания, читайте далее в нашей статье.

Причины резистентности к тиреоидным гормонам

Заболевание можно унаследовать от родителей (78% случаев), особенно при близкородственных браках, а также оно появляется из-за приобретенной мутации генов (у 22% больных).

У гормонов щитовидной железы в тканях есть «воспринимающие устройства» – рецепторы. Для того чтобы проявилась гормональная активность, необходимо их связывание.

Такую реакцию (гормон + рецептор) образно называют «захлопывание крышки ящика».

При генетической аномалии рецепторы становятся неполноценными, связи с гормонами не происходит, а значит, клетки не реагируют на наличие в крови тироксина и трийодтиронина.

Это состояние называется синдромом тиреоидной резистентности (устойчивости). Выделено две формы – периферическая и тотальная (генерализованная, центральная). В первом случае поражены рецепторы типа 1, расположенные в печени и почках.

В этих органах происходит преобразование тироксина в более активный трийодтиронин. Для преодоления устойчивости тканей щитовидная железа начинает вырабатывать много гормонов и увеличивается в размерах.

При центральной (гипофизарно-гипоталамической) нарушено строение рецепторных белков 2 типа, находящихся в головном мозге. Это вызывает нечувствительность гипоталамуса к повышенному уровню гормонов щитовидки. Он вырабатывает тиролиберин в обычных количествах. Гипофиз в ответ синтезирует тиреотропин, как и в норме. Бывает даже небольшое увеличение их продукции.

Если бы рецепторы реагировали нормально, то при повышенном содержании тиреоидных гормонов гипоталамус и гипофиз уменьшили бы свою активность, а уровень тиреотропного гормона снизился. В большинстве случаев у одного пациента присутствуют обе формы резистентности, но разной степени выраженности.

Рекомендуем прочитать статью о диагностике заболеваний щитовидной железы. Из нее вы узнаете о методах диагностики заболевания щитовидной железы и об особенностях обследования у женщин и детей.

А здесь подробнее об общем тироксине.

Как проявляется синдром, тотальная резистентность

Симптоматика врожденной устойчивости может отличаться в зависимости от генетической формы. Наиболее распространенными проявлениями бывают:

  • задержка развития еще во внутриутробном периоде;
    Умственная отсталость
  • низкая масса тела при рождении;
  • отставание в росте до подросткового периода;
  • несоответствие костного возраста (меньше) реальному;
  • выступающие лопатки;
  • тугоухость;
  • немота;
  • увеличенная щитовидная железа (зоб);
  • задержка полового созревания;
  • трудность обучения, концентрации внимания, чтения;
  • умственная отсталость (у половины больных);
  • избыточная двигательная активность;
  • учащенный сердечный ритм в состоянии покоя.

У взрослых пациентов рост не отличается от средних показателей, бесплодия или снижения продолжительности жизни не обнаружено. В клинической картине у них преобладают:

  • признаки остеопороза – сниженная плотность костей, особенно бедренной, склонность к переломам при незначительной травме;
  • частые простудные болезни, вирусные и микробные инфекции;
  • снижение слуха;
  • мерцательная аритмия.

Снижение слуха

Нарушения функции щитовидной железы могут не определяться – эутиреоз, но у части пациентов имеется одновременное их снижение (гипотиреоз) и повышение (тиреотоксикоз). Проявления гормональной недостаточности объясняются тем, что, несмотря на избыток тироксина и трийодтиронина, ткани не реагируют на их присутствие. Это сопровождается:

  • заторможенностью, вялостью, сонливостью;
  • выпадением волос;
  • сухостью кожи;
  • отечностью;
  • низкой переносимостью физических нагрузок.

Тиреотоксикоз преимущественно вызывает тахикардию. Такие нечеткие признаки изменений работы щитовидной железы связаны с частичной взаимной компенсацией высокого уровня гормонов и слабой реакцией тканей.

Диагностика пациента

Для пациентов с устойчивостью к тиреоидным гормонам характерна необычно высокая концентрация тироксина (почти в 2 раза выше нормы) и трийодтиронина (увеличен на 30-50%). Тиреотропный гормон либо в норме, либо немного выходит за верхнюю границу.

Для того чтобы исключить аденому гипофиза, которая продуцирует тиреотропин (тиреотропиному), назначают МРТ. При нечетких результатах или невозможности пройти томографию используется тест с тиролиберином (аналог гормона гипоталамуса). При синдроме тиреоидной резистентности выделение тиреотропного гормона гипофизом повышается в ответ на введение препарата, а при аденоме таких изменений нет.

МРТ головного мозга

Точно установить диагноз можно только при генетических анализах. При выявлении аномалий врач-генетик обычно рекомендует пройти обследование и остальным членам семьи. Крайне важна такая диагностика при планировании беременности.

Лечение резистентности к тиреоидным гормонам

Воздействовать на причину генетической устойчивости к тиреоидным гормонам пока невозможно. Поэтому специфическое лечение пациентам не назначается, особенно при отсутствии признаков низкой или высокой функции щитовидной железы.

Применение медикаментов обосновано при таких нарушениях:

  • отставание в росте у детей – рекомендуют курс инъекций соматотропного гормона;
  • тахикардия в покое – для замедления сердечного ритма применяют бета-адреноблокаторы (Анаприлин, Корвитол);
  • обнаружено снижение интеллекта – показана трийодтироуксусная кислота.

Препараты с содержанием последнего средства (Тиротрикол, TRIAK) производятся только за рубежом. С их помощью удается снизить размеры зоба, восстановить нормальные показатели тиреотропина.

Достоинством медикамента при синдроме резистентности является отсутствие ускорения сердечных сокращений. Это объясняется высокой избирательностью действия.

Предпринято несколько попыток предупредить этими препаратами врожденную резистентность к гормонам.

При тиреотоксикозе ситуация более сложная. Нужно учитывать, что высокий уровень тироксина не удается подавить тиреостатиками (Мерказолил, Эспа-карб).

Если гормональная устойчивость вовремя не обнаружена, то больным может быть неправильно поставлен диагноз токсического зоба (болезни Базедова). В ряде случаев им проводится операция по удалению железы или лучевая терапия. После такого лечения необходим постоянный прием левотироксина (Эутирокс, L-тироксин).

Причиной устойчивости к гормонам щитовидной железы бывает врожденная или приобретенная аномалия строения тканевых рецепторов. В результате образуется больше, чем в норме тироксина и трийодтиронина. Их действие блокируется на уровне клеток. Гипофиз, несмотря на высокое содержание тироксина, не снижает продукцию тиреотропного гормона.

Рекомендуем прочитать статью об антитиреоидных препаратах. Из нее вы узнаете о классификации, механизме действия, показаниях к назначению и целях терапии при гипертиреозе.

А здесь подробнее о препарате Л-тироксин при аутоиммунном тиреоидите.

Клинические проявления тиреоидной резистентности могут полностью отсутствовать. У части пациентов их можно обнаружить уже с рождения.

Изменяется строение костей, тормозится рост и половое созревание, у ребенка бывают нарушения интеллекта. У взрослых определяется остеопороз и нечеткие признаки гипо- и гипертиреоза.

Лечение преимущественно симптоматическое, используют производные трийодтироуксусной кислоты.

Смотрите на видео о психосоматике заболеваний щитовидной железы:

Источник: https://endokrinolog.online/rezistentnost-k-tireoidnym-gormonam/

Моя железа
Добавить комментарий