Механизм действия гормонов с внутриклеточными рецепторами

Механизм действия гормонов через рецепторы плазматических мембран

Механизм действия гормонов с внутриклеточными рецепторами

Введение в биохимиюрегуляций

Задачарегуляторных систем – сохранениегомеостаза. Обязательным для регуляцииявляется наличие прямых и обратныхсвязей между регулятором и регулируемымобъектом. С помощью этих связейосуществляется интеграция и координация.Интеграция – это объединение элементовсистемы в единое целое.

Координация(соподчинение) – это подчинение менееважных элементов системы более важнымэлементам. Интеграция и координация –это две стороны процесса регуляции.

Различают:

  1. Внутриклеточную регуляцию (ауторегуляцию).

  2. Дистантную регуляцию (межклеточную).

Механизмы клеточнойауторегуляции

1.Компартментализация (мембранныймеханизм).

Роль мембран состоитв следующем:

а) мембраны делят клеткина отсеки и в каждом из них осуществляютсясвои процессы;

б)мембраны обеспечивают активный транспорти регулируют потоки молекул в клетке ииз клетки;

в) в мембраны встроеныферменты;

г) мембраны защищаютклетку от внешних воздействий.

Воздействием на функциимембран клетка может регулировать тотили иной процесс.

2.Изменение активности ферментов.

3.Изменение количества ферментов.

Классификациямежклеточных регуляторов

а)Гормоны– межклеточные регуляторы, доставляемыек клеткам-мишеням током крови.Вырабатываются в эндокринных железахили рассеянных железистых клетках.

б)Нейрогормонывырабатываютсянервными клетками и выделяются всинаптическую щель, то есть внепосредственной близости от клетки-мишени.Нейрогормоны делятся на медиаторы имодуляторы. Медиаторы обладаютнепосредственным пусковым эффектом.Модуляторы изменяют эффект медиаторов.Примерами медиаторов являются ацетилхолини норадреналин; модуляторов –-ааминомаслянаякислота, дофамин.

в)Локальные гормоны– это межклеточные регуляторы, действующиена близлежащие к месту их синтеза клетки.Пример: гормоны, производные жирныхкислот.

  1. Классификация по широте действия:

а)Гормоныуниверсального действиядействуют на все ткани организма(например, катехоламины, глюкокортикостероиды).

б)Гормоны направленногодействия действуютна определенные органы-мишени (например,АКТГ действует на кору надпочечников).

  1. Классификация по химическому строению:

а)Белково-пептидныегормоны:

  • Олигопептиды (кинины, АДГ).
  • Полипептиды (АКТГ, глюкагон).
  • Белки (СТГ, ТТГ, ГТГ).

б)Производныеаминокислот:

  • Катехоламины и йодтиронины – образуются из тирозина;
  • Ацетилхолин – образуется из серина.
  • Серотонин, триптамин, мелатонин – образуются из триптофана.

в)Липидныегормоны:

  • стероидные гормоны (гормоны коры надпочечников и половые гормоны);
  • производные полиненасыщенных жирных кислот (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены).

Механизмыдействия межклеточных регуляторов.

Всемежклеточные регуляторы (в дальнейшем,гормоны) управляют только путемвмешательства в ауторегуляцию клетки.Обязательным участником гормональноговлияния является рецептор.

Рецепторы– это белковые молекулы, специфическисвязывающие данный гормон, в результатечего возникает какой-либо эффект.

Гормонначинает свое действие с соединения срецептором, образуя гормон-рецепторныйкомплекс.

Гормони рецептор имеют одинаковое значение.Эффект зависит от каждого из них в равнойстепени.

Рецепторымогут находиться внутри клетки, а такжена клеточной мембране.

Механизм действиягормонов через внутриклеточные рецепторы.

Гормонпроникает в клетку, связывается срецептором. Образованный таким образомгормон-рецепторный комплекс перемещаетсяв ядро и действует на генетическийаппарат клетки. В результате меняетсяпроцесс транскрипции, а в дальнейшем,синтез белков. Таким образом, данныегормоны влияют на количество ферментовв клетке.

В этом случаегормон не проникает в клетку, авзаимодействует с рецептором наповерхности мембраны. Далее, возможныдва варианта событий:

  1. Первый вариант – с рецептором связан фермент, который из специфического субстрата образует второй посредник. Второй посредник далее связывается со своим рецептором в клетке. Чаще всего рецептором посредника является протеинкиназа, которая за счет фосфата АТФ, фосфорилирует белки. В результате изменяются их свойства, возникает биохимический и физиологический эффект.

  2. Второй вариант – рецептор связан не с ферментом мембраны, а с ионным каналом. При связывании гормона с рецептором, канал открывается, ион поступает в клетку и выполняет функции второго посредника.

Хорошоизученными вторыми посредниками являютсяциклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ) иCa2+.

Механизм действия гормонов через цАмф

Когдасоответствующий гормон связывается срецептором, в мембране активируетсяфермент аденилатциклаза, который изАТФ образует цАМФ.

цАМФ являетсяаллостерическим активатором протеинкиназы,которая фосфорилирует белки и изменяетих свойства.

Например, фосфорилирование фосфорилазы приводит к повышению ееактивности, а фосфорилированиегликогенсинтетазы – к снижению. цАМФрасщепляется до АМФ фосфодиэстеразой.

цАМФ в клетке увеличивают: глюкагон,катехоламины (через -рецепторы),антидиуретический гормон, гистамин(Н2-рецепторы),простагландин-Е, простациклин, тиреотропныйгормон, АКТГ, холерный токсин.

цАМФ в клетке снижают: ацетилхолин(М-холинорецепторы), катехоламины(2-рецепторы),соматостатин, ангиотензин-II,опиаты, коклюшный токсин.

ФункциицАМФ

Как второй посредникучаствует в регуляции:

  • проницаемости мембран;
  • синтеза макромолекул;
  • активности ферментов;
  • процессов деления;
  • в нейронах – увеличения возбудимости;
  • в сердце – стимуляции;
  • в гладких мышцах – расслабления;
  • в железах – увеличения секреции;
  • изменения иммунных реакций;
  • дезагрегации тромбоцитов.

Механизмдействия гормонов через Са2+

Вневозбужденной клетке концентрациякальция 10-7М.При возбуждении концентрация кальциявозрастает до 10-6–10-5М.Источниками кальция для этого являются:межклеточная жидкость (содержаниекальция – 10-3М),эндоплазматический ретикулум (тожесодержание кальция – 10-3М).

Когдагормон связывается с рецептором, вмембране открывается кальциевый канал.В результате содержание кальция в клеткевозрастает.

Кальций связывается с белкомклеток – кальмодулином, образуетсякомплекс, который может действоватьнепосредственно на белки, вызываяэффекты, или действовать накальмодулин-зависимую протеинкиназу.

Эта протеинкиназа фосфорилирует белки,в результате изменяются их свойства.

Са2+в качестве второго посредникавыполняет те жефункции, что и цАМФ,за исключением того, что в гладких мышцахвызывает сокращение, тромбоцитах –агрегацию.

кальция в клетке повышают:катехоламины через 1-рецепторы,ацетилхолин через М-холинорецепторы,гистамин через Н1-рецепторы,тромбоксан, ангиотензин-II.

Источник: https://studfile.net/preview/5758225/

Механизмы действия гормонов: рецепторы, регуляция продукции

Механизм действия гормонов с внутриклеточными рецепторами

Продукция любого гормона регулируется по принципу обратной связи. Существуют разные механизмы обратной связи. В некоторых из них управляющим сигналом является изменение уровня периферического гормона.

Регуляция продукции гормонов

в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системах секреторная активность гипоталамуса и аденогипофиза зависит от уровня периферических гормонов — Т4 и Т3, кортизола и половых гормонов соответственно.

При этом периферические гормоны действуют на клетки аденогипофиза и гипоталамуса через те же рецепторы, что и в прочих клетках-мишенях. В других механизмах управляющим сигналом является изменение уровня вещества, метаболизм которого регулируется гормоном.

Например, главным регулятором секреции ПТГ служит уровень кальция, а регулятором секреции инсулина — уровень глюкозы. Обратная связь может быть как отрицательной, так и положительной. Например, тиреоидные гормоны тормозят секрецию ТТГ, а эстрадиол перед овуляцией стимулирует выброс ЛГ.

Механизмы обратной связи выходят из строя при повреждении как центрального, так и периферического звеньев.

Механизмы обратной связи участвуют в поддержании гомеостаза и в ответ на метаболические сдвиги срабатывают в течение нескольких минут или часов. Поэтому и поломки этих механизмов проявляются быстро.

Исключение составляет механизм регуляции сперматогенеза. От размножения сперматогониев до образования сперматозоидов проходит примерно 2,5 мес.

ФСГ регулирует в основном заключительные этапы сперматогенеза, поэтому даже значительный дефицит ФСГ может долго не проявляться олигозооспермией.

Знание механизмов регуляции продукции гормонов — это основа диагностики эндокринных болезней. Во-первых, результаты измерения уровня гормона могут быть верно истолкованы только с учетом факторов, регулирующих его секрецию.

Например, уровень Т4 у нижней границы нормы имеет диагностическое значение, если одновременно измерен уровень ТТГ, а интерпретировать результаты определения ПТГ или инсулина можно только в случае, когда известны уровни кальция или глюкозы.

Во-вторых, одновременное повышение уровней гормона и вещества, от которого зависит его секреция, у больного без клинических проявлений избытка гормона — признак резистентности к этому гормону.

Так, гиперинсулинемия на фоне гипергликемии говорит об инсулинорезистентности, а высокий уровень тестостерона на фоне избытка ЛГ — о резистентности к андрогенам.

Напротив, одновременное повышение уровней гипофизарного и периферического гормонов у больного с клиническими признаками избытка периферического гормона указывает на гормонально-активную опухоль аденогипофиза. Пример — повышение уровней кортизола и АКТГ при гипофизарном синдроме Кушинга. Наконец, знание механизмов регуляции необходимо при планировании стиму-ляционных и супрессивных проб.

Механизмы действия гормонов

Как уже говорилось, на клетки-мишени действуют только зрелые, активные гормоны.

Они созревают и активируются в эндокринных железах (проинсулин -» инсулин), в плазме (ангиотензин I —» ангиотензин II) или непосредственно в клетках-мишенях (тестостерон —> дигидротестостерон, тестостерон -> эстрадиол, Т4-> Т3).

Механизмы действия разных гормонов различаются, но все они включают два главных звена: связывание гормона с внутриклеточным или мембранным рецептором и дальнейшую передачу сигнала.

К этому классу относятся прежде всего рецепторы тиреоидных гормонов, стероидов и ретиноидов. Все эти вещества проникают в клетку преимущественно путем простой диффузии по концентрационному градиенту. Внутри клетки они взаимодействуют с рецепторами, локализованными в цитоплазме или ядре.

Таким образом формируются гормон-рецепторные комплексы, связывающиеся с регуляторными элементами определенных генов. Регуляторные элементы стимулируют или тормозят транскрипцию.

В результате усиливается или подавляется синтез эффекторных белков, которые и обеспечивают реакцию клетки на действие гормона.

Конечный эффект взаимодействия гормон-рецепторных комплексов с ДНК зависит от нескольких факторов. Во-первых, один и тот же гормон может связываться с разными рецепторами. Например, выявлено 4 разновидности рецепторов тиреоидных гормонов и по меньшей мере 2 разновидности рецепторов ретиноидов.

Во-вторых, многие гормон-рецепторные комплексы взаимодействуют с ДНК в виде димеров. Так, комплекс 1,25(OH)2D3 с рецептором витамина D образует гетеродимер с рецептором ретиноидов. Именно такие гетеродимеры связываются с регуляторными элементами генома.

В-третьих, транскрипция регулируется не только гормон-рецепторными комплексами, но и связанными с ними белками — корепрессорами или коактиваторами.

Поскольку аминокислотные последовательности разных внутриклеточных рецепторов весьма сходны, предполагают, что все они произошли от общего предка — примитивного регулятора транскрипции.

Все внутриклеточные рецепторы содержат консервативные гормонсвязывающий и ДНК-связывающий домены и вариабельный (или иммунодоминантный) N-концевой домен.

Расшифровка первичной структуры рецепторов позволила выявить мутации, нарушающие действие гормонов, в частности — обусловливающие резистентность к гормонам.

Выделяют несколько семейств рецепторов клеточной мембраны. Рецепторы разных семейств различаются как по строению, так и по механизму передачи сигнала.

Рецепторы, сопряженные с G-белками

К этому семейству относятся адренорецепторы, рецепторы АКТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АДГ, ПТГ, ХГ, ангиотензина, глюкагона, серотонина, дофамина и просгагландинов. Трансмембранные домены рецепторов функционально сопряжены с G-белками. В свою очередь, G-белки связаны с другими компонентами мембраны, участвующими в передаче сигнала.

G-белки — это гетеротримеры, состоящие из субъединиц α, β и γ. У разных G-белков а-субъединицы структурно различаются (известно 15 их разновидностей) и определяют функциональные свойства белка.

Например, Gs-белок, активирующий аденилатциклазу, содержит αs-субъединицу, Gj-белок, ингибирующий аденилатциклазу, — агсубъединицу, a Gq-белок, активирующий фосфолипазу С, — αq-субъединицу. Субъединицы β и γ разных G-белков идентичны; функции их не выяснены.

Взаимодействие гормон-рецепторных комплексов с G-белками запускает реакции, в ходе которых образуются вторые посредники, управляющие метаболизмом клетки. Классический второй посредник — это цАМФ. Под влиянием гормонов, эффект которых опосредуется Gs- или Gj-белками, происходит активация либо ингибирование аденилатциклазы.

В результате уровень цАМФ в клетке повышается либо снижается. Так действуют адреналин и норадреналин (через β-адренорецепторы), АДГ (через рецепторы типа V2), глюкагон, АКТГ, ЛГ, ФСГ и ТТГ. Если эффект гормона опосредуется Gq-белком, то активация фосфолипазы С приводит к образованию ИФ3 и ДАГ из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата.

ИФ3 повышает внутриклеточную концентрацию другого второго посредника — Са2+, который, в свою очередь, активирует Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы. ДАГ непосредственно активирует протеин киназу С. Са -кальмодулинзависимые протеинкиназы и протеинкиназа С фосфорилируют многие эффекторные белки. Таким путем действуют ангиотензин П, адреналин и норадреналин (через а-адренорецепторы), а также АДГ (через рецепторы типа V1).

Рецепторы с собственной тирозинкиназной активностью

Это семейство включает рецепторы инсулина и многих факторов роста (ИФР-1, ИФР-П, эпидермального и тромбоцитар-ного факторов роста, фактора роста фибробластов). В качестве примера рассмотрим рецептор инсулина.

Это тетрамер, построенный из двух α- и двух β-субъединиц, соединенных дисульфидными связями. Внеклеточные α-субъединицы связывают инсулин.

Бета-субъединицы содержат трансмембранные и внутриклеточные домены, причем последние обладают тирозинкиназной активностью.

Организация мембранных рецепторов разных классов

При взаимодействии инсулина с рецептором происходит аутофосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных доменов, и эти домены приобретают способность фосфорилировать другие белки, участвующие в передаче сигнала. Доказано, что тиро-зинкиназная активность рецептора необходима для проявления эффекта инсулина. Мутации, нарушающие тирозинкиназную активность, приводят к тяжелой инсулинорезистентности.

Рецепторы, сопряженные с тирозинкиназами

Сюда относятся рецепторы СТГ, пролактина, эритропоэтина, некоторых цитокинов и колониестимулирующих факторов.

Внутриклеточные домены таких рецепторов не имеют тирозинкиназной активности, однако связывание лиганда приводит к быстрому фосфорилированию тирозиновых остатков как в самом рецепторе, так и в других белках.

Это фосфорилирование осуществляется разными тирозинкиназами, структурно связанными с внутриклеточными доменами рецепторов. Наибольшее значение имеют Янус-киназы. Они фосфорилируют цитоплазматические белки, передающие сигнал гормона и активирующие транскрипцию определенных генов, — факторы транскрипции STAT.

У СТГ-связывающего белка плазмы N-концевая последовательность идентична внеклеточному домену рецептора СТГ, поэтому предполагают, что СТГ-связывающий белок образуется путем отщепления внеклеточного домена.

Роль СТГ-связывающего белка в регуляции роста, однако, не выяснена. Рецептор СТГ по структуре сходен с рецептором пролактина, что свидетельствует о происхождении генов этих рецепторов от общего предка.

Мутации гена рецептора СТГ могут быть причиной карликовости Ларона.

Рецепторы с собственной гуанилатциклазиой активностью

Это рецепторы натрийуретических пептидов, в том числе — рецептор предсердного натрийуретического гормона.

Внеклеточный домен рецептора связывает гормон, а внутриклеточный домен синтезирует цГМФ, который служит вторым посредником.

Пока не ясно, как цГМФ опосредует действие предсердного натрийуретического гормона, однако показано, что в некоторых клетках цГМФ поддерживает открытое состояние катионных каналов.

Источник: https://medicbolezni.ru/mehanizmyi-deystviya-gormonov-retseptoryi-regulyatsiya-produktsii/

Внутриклеточные рецепторы гормонов. Механизмы вторичных посредников

Механизм действия гормонов с внутриклеточными рецепторами

Некоторые гормоны, в том числе стероиды коры надпочечников и гонад, гормоны щитовидной железы, ретиноидные гормоны и витамин D, связываются с белковыми рецепторами в основном внутри клетки, а не на ее поверхности.

Эти гормоны жирорастворимы, поэтому легко проникают через мембрану и взаимодействуют с рецепторами в цитоплазме или ядре.

Активированный гормон-рецепторный комплекс взаимодействует со специфическим регулятором (промоутером) последовательности в ДНК, называемым элементом гормонального ответа.

Таким образом, он активирует или репрессирует транскрипцию конкретных генов и образование матричной РНК, поэтому через несколько минут, часов и даже дней после поступления гормона в клетку в ней появляются вновь сформированные белки и становятся регуляторами новых или измененных функций клетки.

Многие ткани имеют идентичные внутриклеточные гормональные рецепторы, однако гены, регулируемые этими рецепторами, различны.

Внутриклеточные рецепторы могут активировать генный ответ только в случае наличия в клетке соответствующих комбинаций ген-регуляторных белков.

Многие из этих протеин-регуляторных комплексов имеют в разных тканях свои особенности, поэтому ответ различных тканей предопределяется не только специфичностью рецепторов, но также генами, которые регулируются через эти рецепторы.

Механизмы вторичных посредников

Ранее мы отметили один из способов, с помощью которого гормоны вызывают ответы клеток и стимуляцию образования вторичного посредника цАМФ внутри клетки.

Затем цАМФ становится причиной запуска последовательных внутриклеточных ответов на действие гормона.

Итак, непосредственное действие гормона на клетку заключается в активации индуцирующего рецептора на мембране, а вторичные посредники обеспечивают остальные реакции.

цАМФ — не единственный вторичный посредник, используемый гормонами. Существуют два других, наиболее важных посредника: (1) ионы кальция, сопряженные с кальмодулином; (2) фосфолипидные фрагменты мембран.

Присоединение гормона к рецептору позволяет последнему взаимодействовать с G-белком.

Если G-белок активирует систему аденилатциклаза-цАМФ, его называют Gs-белком, указывая на стимулирующую роль G-белка.

Стимуляция аденилатциклазы, связанной с мембраной фермента посредствам Gs-белка, катализирует превращение небольшого количества присутствующего в цитоплазме аденозинтрифосфата в цАМФ внутри клетки.

Следующий этап опосредован активацией цАМФ-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует специфические белки в клетке, запуская биохимические реакции, что гарантированно обеспечивает ответ клетки на действие гормона.

Как только цАМФ образуется в клетке, это обеспечивает последовательную активацию ряда ферментов, т.е. каскадную реакцию. Таким образом, первый активированный фермент активирует второй, который активирует третий.

Задача такого механизма заключается в том, что небольшое количество молекул, активированных аденилатциклазой, может активировать значительно большее количество молекул на следующем этапе каскадной реакции, что является способом усиления ответа.

В итоге благодаря этому механизму ничтожно малое количество гормона, действующее на поверхность мембраны клетки, запускает мощный каскад активирующих реакций.

Если гормон взаимодействует с рецептором, сопряженным с тормозящим G-белком (Gi-белок), это снижает образование цАМФ и, как следствие, снижает активность клетки.

Следовательно, в зависимости от взаимодействия гормона с рецептором, сопряженным с активирующим или тормозящим G-белком, гормон может как увеличивать, так и уменьшать концентрацию цАМФ и фосфорилирование ключевых белков клетки.

Специфичность эффекта, наблюдаемого в ответ на увеличение или уменьшение цАМФ в различных клетках, зависит от природы внутриклеточных механизмов: некоторые клетки имеют один набор ферментов, другие — иной.

В связи с этим реакции, вызываемые в клетках-мишенях, разнообразны.

Например, инициация синтеза специфических химических соединений вызывает сокращение или расслабление мышц либо процессы секреции в клетках или изменение проницаемости мембран.

Клетки щитовидной железы, активированные цАМФ, образуют метаболические гормоны — тироксин или трииодтиронин, в то время как тот же цАМФ в клетках надпочечников приводит к синтезу стероидных гормонов коры надпочечников. В клетках тубулярного аппарата почек цАМФ повышает проницаемость для воды.

– Также рекомендуем “Фосфолипиды как вторичные посредники. Система кальций-кальмодулин как вторичный посредник”

Оглавление темы “Гормональная регуляция в организме”:
1. Воздействие чрезвычайно низких температур на организм. Отморожения
2. Химические посредники организма. Гормоны
3. Классы и типы гормонов. Синтез гормонов
4. Регуляция секреции гормонов. Отрицательная обратная связь при секреции гормонов
5. Транспорт гормонов. Очищение крови от гормонов
6. Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность гормонов
7. Рецепторы гормонов связанные с G-белком. Фермент-сопряженные рецепторы гормонов
8. Внутриклеточные рецепторы гормонов. Механизмы вторичных посредников
9. Фосфолипиды как вторичные посредники. Система кальций-кальмодулин как вторичный посредник
10. Гормоны щитовидной железы и ядро клетки. Определение концентрации гормонов

Источник: https://meduniver.com/Medical/Physiology/1254.html

Механизм действия гормонов

Механизм действия гормонов с внутриклеточными рецепторами

Первоначальный этап действия гормонов заключается в связывании со специфическим клеточным рецептором, что запускает каскад реакций, приводящих к изменению количества или активности ряда ферментов, формируя метаболический ответ клетки.

Все гормональные рецепторы представляют собой белки, нековалентно связывающие гормоны. Полагают, что в основе аффинности (сродства) связи гормона с рецептором лежит комплементарность распределения электрических зарядов и водородных связей, а также конформативной структуры белка.

Это означает, что гормон и рецептор подходят друг другу как ключ к замку. Ионные каналы клеточных мембран, а также помпы и транспортеры имеют участки для связывания гормонов. Следует отметить, что рецепторы способны взаимодействовать с иными веществами, в результате чего блокируется действие гормона.

Степень гормонального воздействия на клетку зависит как от количества гормона, так и от числа специфических к нему рецепторов.

Механизм действия стероидных гормонов

Стероидные гормоны, ретиноевая кислота и гормоны щитовидной железы, в отличие от гормонов белковой (пептидной) природы, вызывают максимальные ответы в их клетках-мишенях только спустя часы или дни (Nelson D. L.,CoxM. М.,2005).

Эти различия ответных реакций объясняются различиями механизмов действия. Быстродействующие гормоны приводят к изменению активности одного или нескольких ферментов в клетке за счет аллостерических механизмов или ковалентных модификаций. Медленнодействующие гормоны в основном изменяют экспрессию генов, тем самым вызывая синтез белков-регуляторов.

Стероидные гормоны являются производными холестеро- ла. Это глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены, прогестерон, витамин D3 (кальцитриол). Гормоны этой группы после секреции связываются с транспортными белками, что удлиняет период их нахождения в крови.

Все они являются жирорастворимыми соединениями и легко проходят сквозь плазматическую мембрану любой клетки, где связываются с соответствующими рецепторами цитоплазмы или ядра, образуя гормон-рецепторный комплекс.

Поэтому механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов классифицируют как внутриклеточный.

Рецепторы, взаимодействующие с гормонами, являются гликопротеинами. Этот комплекс подвергается активации с участием АТФ и, проникнув в ядро клетки, оказывает прямое влияние на экспрессию определенных генов, стимулируя синтез специфических мРНК и белков.

Избирательно активируя или инактивируя конкретный ген (участок ядерной ДНК), гормон изменяет концентрацию соответствующей мРНК и белка, что находит отражение в процессах метаболизма.

Обычно гормон в клетке-мишени изменяет не более 1% белков, но этого достаточно для проявления нового физиологического эффекта.

Внутриклеточный механизм действия стероидных гормонов

Стероидные гормоны индуцируют множество специфических для данной клетки белков в процессе ее дифференциров- ки, роста. Поэтому чувствительные к данному гормону клетки для нормального функционирования требуют постоянного поступления поддерживающих количеств гормона.

Стероидные гормоны продуцируются в специальных клетках коры надпочечников, яичников, семенников, плаценты.

Биологически активные стероиды в относительно небольших количествах образуются также во внеэндокринных тканях из стероидных предшественников, циркулирующих в крови. Это кожа, печень, мозг, молочная железа, жировая ткань.

Гормоны этой группы не запасаются в значительных количествах в эндокринных железах и секретируются в кровь, распределяясь по всем тканям организма.

Общий метаболический путь образования всех стероидных гормонов включает превращение холестерола в прегненолон.

Количество холестерола, конвертируемое в прегненолон, регулируется АКТГ в коре надпочечников и лютеинизирующим гормоном в интерстициальных клетках семенников и яичников.

Прегненолон трансформируется гидроксилазами и дегидрогеназами в соответствующие стероидные гормоны, поступающие в циркуляцию крови.

Транспортерами стероидных гормонов в крови являются кортизол — связанный глобулин (транскортин), который связывает кортизол, кортикостерон, прогестерон, а также глобулин, транспортирующий тестостерон и эстрадиол.

Период полураспада стероидных гормонов варьирует от 30 до 90 мин. Печень является первичным органом в катаболизме этих гормонов. Их биотрансформация осуществляется под влиянием дегидрогеназ, содержащих НАД в качестве кофермента. Метаболиты стероидных гормонов связываются (конъюгируют) в печени с глюкуроновой или серной кислотами и в таком виде быстро экскретируются в мочу.

Сегодня витамин D рассматривается как истинный гормон (кальцитриол). Кальцитриол является результатом гидрокси- лирования витамина D в печени и почках:

Витамин D поступает в организм с пищей или в результате фотолиза 7-дегидрохолестерина в коже под влиянием ультрафиолета солнца.

Кальцитриол и паратгормон действуют однонаправленно в гомеостазе Са2+, регулируя баланс этого минерала в крови и костной ткани.

Действуя посредством рецепторов ядра, кальцитриол активирует синтез Са-связывающего белка тонкого кишечника, который обеспечивает абсорбцию пищевого Са2+.

В печени (и в других тканях) витамин А трансформируется в ретиноевую кислоту — гормон, относящийся по механизму действия к стероидным гормонам:

Все ткани имеют ядерные рецепторы для ретиноевой кислоты. В их числе — роговица, кожа, эпителий трахеи и легких, ткани иммунной системы. Комплекс рецептора и ретиноевой кислоты, взаимодействуя с отдельными участками ДНК, стимулирует транскрипцию генов и синтез белков, что приводит к усилению эмбрионального развития, репродукции, роста организма животного.

Гормоны этой группы могут иметь от двух до 200 и более аминокислотных остатков. В их числе — гормоны поджелудочной железы инсулин, глюкагон и соматостатин, паратгормон, кальцитонин, катехоламины и все гормоны гипоталамуса и гипофиза. Они синтезируются на рибосомах в форме крупных прогормонов, депонируясь в секреторных везикулах и трансформируясь в формы активных пептидов.

Белковые (пептидные) гормоны и производные отдельных аминокислот (исключая тиреоидные гормоны) являются водорастворимыми соединениями, они не имеют транспортных белков, и клеточные мембраны служат барьером для них.

Первый контакт пептидных гормонов с клеткой-мишенью осуществляется на основе взаимосвязи с белком-рецептором, расположенным на наружной поверхности плазматической мембраны клетки.

Механизм действия гормонов этой группы получил название «мембранного».

Механизм действия гормон-рецепторного комплекса гормонов этой группы протекает с обязательным участием посредников, которые индуцируют ответ клетки. Наиболее важными посредниками являются цАМФ, ИТФ, ионы кальция.

Через посредство различных рецепторов на наружной мембране клетки все гормоны этой группы взаимодействуют с ферментом аденилатциклазой (АЦ), локализованной на внутренней поверхности плазматической мембраны.

При этом происходит активация АЦ, которая катализирует образование циклического АМФ (цАМФ) из АТФ. В этом процессе цАМФ синтезируется за счет циклизации АМФ в результате распада АТФ под влиянием АЦ.

Аденилатциклаза — сложный мембранный белок с множественными трансмембранными сегментами. цАМФ гидролизуется под влиянием фосфодиэстеразы в 5-АМФ.

цАМФ обеспечивает очень широкий круг клеточных процессов, таких как повышение распада запасов энергетических веществ, усиление секреции кислот слизистой желудка, снижение слипания тромбоцитов крови, индуцирование открытия каналов для хлоридов тканей. Сазерленд (Sutherland), биохимик из США, открывший в тканях цАМФ, назвал цАМФ «вторичным мессенджером», который передает внутри клетки

сигнал пептидного или белкового «первичного посредника», остающегося вне клетки.

В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназу, тетра- мерный белок (выделено около 20 различных протеинкиназ).

Протеинкиназы (ПК) мышц в своем составе имеют две регуляторные субъединицы (Р), которые обладают высокой степенью сродства к цАМФ, и две каталитические субъединицы (К).

В отсутствие цАМФ регуляторные и каталитические субъединицы формируют единый Р2К2-комплекс, который ферментативно не активен. Связывание двух молекул цАМФ с каждой Р-субъединицей приводит к распаду Р2К2-комплекса на

Р- и К-субъединицы. В этом случае свободные К-субъединицы будут являться ферментативно активными. Таким образом, взаимодействие дАМФ с Р-субъединицей уменьшает эффект угнетения каталитической субъединицы.

Затем с участием активной формы ПК происходит фосфорилирование ряда ферментов с участием АТФ. Поэтому если гормон является первичным эф- фекторным посредником (от одной клетки к другой), то цАМФ — вторичный внутриклеточный мессенджер.

цАМФ рассматривается как центральный мессенджер действия гормона на эффек- торную клетку.

Гормоны белковой (пептидной) природы, действуя посредством внеклеточных рецепторов плазматических мембран, оказывают быстрый физиологический или биохимический ответы. В частности, спустя секунды после секреции адреналина мозговой долей надпочечников, скелетная мышца отвечает усилением распада гликогена.

При этом через свои рецепторы адреналин активирует аденилатциклазу, в итоге которой происходит синтез многих молекул цАМФ в ответ на каждую молекулу рецептор-связанного гормона. цАМФ в свою очередь активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, которая активирует фосфорилазкиназу с последующей активацией гликогенфос- форилазы.

В результате этого каскада реакций одна молекула адреналина вызывает продукцию многих тысяч молекул глю- козо-1-фосфата из гликогена.

Основное влияние гормонов белковой (пептидной) группы на активацию синтеза белка в обменных процессах проявляется прежде всего под действием протеинкиназ, которые посредством фосфатаз регулируют клеточный ответ путем изменения функциональной активности или количества белков (ферментов) и других белков, что приводит к изменению скорости метаболизма.

Число рецепторов на клеточной мембране достигает 10 тыс., но только 10-20% из них участвуют во взаимосвязи с гормонами, обеспечивая максимальный гормональный ответ.

Следует отметить роль ионизированного кальция как второго внутриклеточного мессенджера действия ряда гормонов. Роль кальция в действии гормонов доказывается тем, что эффект многих из них исчезает при снижении внутриклеточных запасов кальция и усиливается при увеличении концентрации этого элемента в клетке.

Ионы кальция (Са++) повышают активность фосфатаз, обеспечивающих фосфорилирование белков. Для этого ионы кальция поступают из клеточных органелл при одновременном поступлении Са++ внутрь клетки, либо необходимо торможение его выхода из клетки за счет Са++-насоса.

Уместно назвать при этом белок кальмодулин, связывающий 4 атома кальция и повышающий активность фосфодиэстеразы, превращающей цАМФ в 5-АМФ.

Внутриклеточный уровень кальция (10~6-1СГ7 М) контролируется активной Са2″/]2+-АТФ-азой, которая направляет Са2+ во внеклеточное пространство, где концентрация этих ионов равна 10 3 М. Концентрация Са2+ в плазме крови строго поддерживается паратгормоном, кальцитонином и кальцитри- олом (витамином D).

Источник: https://ozlib.com/813465/himiya/mehanizm_deystviya_gormonov

Моя железа
Добавить комментарий